B 细胞免疫调节治疗将视作膜性肾病的新治疗模式

膜性糖尿病（membranous nephropathy, MN）是成年人糖尿病症候群的主要病因，现行的用药拟议是阿托品+烷化剂或阿托品+钙调磷酸酶类似物等非专一性免疫抑止用药，存在着不堪重负的副依赖性且复发亲率很高。

借助于专一性单克隆免疫球细胞阻止自身免疫球细胞的造成了和上皮下免疫复合物的沉积岩，是原先用药途径。来自意大利科学健康深入研究所的 Ruggenenti 教授综述了具体深入研究证据，指出非专一性的、有毒副依赖性的免疫类似物将渐渐解散 MN 的用药演出者，代之以利妥思促病毒为代表的 B 细胞会缓冲用药或增生靶向用药。该综述Skype撰写于 2017 年 7 同月的 NATURE REVIEWS NEPHROLOGY 杂志上。

原先用药思路着眼于两种尿素中中的致肾炎免疫球细胞：促 M 改型磷脂酶 A2 复合物（PLA2R）免疫球细胞和促 1 改型血小板催化细胞 7A 域（THSD7A）免疫球细胞。PLA2R 免疫球细胞具有很高的病症专一性，70% 以上的 MN 病患可测定到该免疫球细胞，而在其它类改型的糖尿病中未能测定到。THSD7A 免疫球细胞是一种偷袭足细胞会的自身免疫球细胞，在 PLA2R 免疫球细胞阴性的 MN 病患中有 5-10% 的阳性亲率。

而且，这两种自身免疫球细胞的低水平还可预测病症的活动度和对用药的催化。因此，借助于单克隆免疫球细胞切断 B 细胞会余氏上的各个环中节，最终使得造成了促 PLA2R 免疫球细胞促 THSD7A 免疫球细胞的 B 细胞会/增生增殖，可使尿素中中促 PLA2R 免疫球细胞促 THSD7A 免疫球细胞低水平下降，从而使 MN 获得缓解。（左图 1.）

左图 1. B 细胞会余氏上的单克隆免疫球细胞依赖性途径

注：B 细胞会以祖 B 细胞会的基本上造成了于骨髓细胞培养会，依序分化为前 B 细胞会、未明朗 B 细胞会、明朗 B 细胞会和活化 B 细胞会，最终发端为增生免疫球细胞的细胞会，包括浆体细胞会、增生和长寿命增生，增生 IgA，IgE，IgG 和 IgM 免疫球细胞。

自体催化的 B 细胞会克隆可造成了促 PLA2R 免疫球细胞和促 THSD7A 免疫球细胞以及其它对促足细胞会的免疫球细胞。B 细胞会明朗后在细胞会表面产生多种标志物，成为专一性单克隆自身免疫球细胞的途径。促 CD20 单克隆免疫球细胞，比如利妥思促病毒和奥法树促病毒，能紧密结合并杀死传达 CD20 的 B 细胞会（前 B 细胞会、未明朗 B 细胞会、明朗 B 细胞会和活化 B 细胞会），但浆体细胞会、明朗的增生或失忆改型增生由于不传达 CD20 促原故不太可能会被杀死。

增生传达 CD38，故有不太可能成为促 CD38 免疫球细胞（如达雷树促病毒和 isatuximab）的偷袭取向。未明朗 B 细胞会、明朗 B 细胞会和活化 B 细胞会传达 B 小肠细胞会正向因子（BLyS，也说是 BAFF）如 B 细胞会活化因子复合物（BAFF-R）、B 细胞会明朗促原（BCMA）以及跨膜激活因子-钙调亲环中细胞配体相互依赖性物（transmembrane activator and calcium-modulating cyclophilin ligand interactor, TACI）。

所以，促 BLyS 单克隆免疫球细胞（贝利树促病毒）不太可能通过切断 BLyS 与它的复合物的相互依赖性从而阻止 B 细胞会分化成为增生。细胞酶类似物（如硼替佐米）能通过正向增生增殖阻止免疫球细胞免疫球细胞造成了；而促 CD38 单克隆免疫球细胞（如达雷树促病毒、isatuximab）则并不需要正向增生溶解而阻止免疫球细胞造成了。

与阿托品+烷化剂相比，利妥思促病毒举例来说能并不需要正向 MN 缓解，而且愈来愈公共安全，病患愈来愈能耐受用药。在 GEMRITUX 试验中，75 名经最大施打的 ACEI/ARB、他汀类、利尿剂等基础用药仍有大量细胞尿的 MN 病患，被随机平均分配至接纳利妥思促病毒用药组（375 mg/m2，2 剂）或单独的基础用药组（对照组）。6 个同月时，利妥思促病毒组有 13 例达到一小或完全缓解，而对照组只有 8 例；到了第 17 个同月，利妥思促病毒组的缓解亲率几乎是对照组的两倍（64.9% ：34.2%, P = 0.03）。用药后第 3 周，利妥思促病毒组的毒素中促 PLA2R 免疫球细胞几乎完全清理，毒素白细胞低水平也显著升高，而对照组无显著变化。

并不需要性各个方面，基于 5 个 RCT 深入研究的图表说明了，利妥思促病毒具体的不堪重负感染患病亲率与安慰剂对照组相当（10%：12%）。利妥思促病毒用药 MN 的长期随访图表尚缺失，但从长期接纳利妥思促病毒用药的慢性小肠瘤病患、或者接纳大施打利妥思促病毒用药的自身免疫性病症或小肠增生性障碍病患高达 10 年的随访图表来看，利妥思促病毒并没有增加患癌的风险。

深入研究报道的利妥思促病毒的不堪重负不良催化有：开展性多灶性白质脑病、卡氏肺囊虫病、肺纤维化。但这些深入研究的病患都曾经接纳过传统习俗的免疫抑止用药，因而还不能确定利妥思促病毒有这些不堪重负副依赖性。现今还有一些深入研究即将开展，比如 RI-CYCLO 深入研究，将愈来愈为利妥思促病毒与环中磷酰胺+阿托品尿素中用药拟议的 1 年完全缓解亲率和并不需要性；STARMEN 深入研究将探讨利妥思促病毒联合他克莫司是否比与环中磷酰胺+阿托品拟议有愈来愈高的缓解亲率和愈来愈极多的副依赖性。

对利妥思促病毒无效的 MN，可选择奥法树促病毒、或贝利树促病毒，因其紧密结合位点不同，仍不太可能并不需要。若针对 CD20 的 B 细胞会缓冲用药无效，还可选择促 CD38 单克隆免疫球细胞（如达雷树促病毒、isatuximab）或细胞酶类似物（如硼替佐米）这两类依赖性于增生的药物。甚至还可从抑止补体激活的途径上探索原先用药。具体用药拟议和深入研究证据见表 2.

总之，随着深入研究证据的不断造成了，传统习俗的免疫类似物将被这些专一性、无毒性的新改型药物如 B 细胞会靶向单克隆免疫球细胞所替代。B细胞会免疫缓冲用药将成为膜性糖尿病的新用药的系统。

编辑： 徐德宇